研究方向

人體感受大自然的改變,像是滲透沁涼的冷、炎陽炙人的熱或是豔陽曬傷後的疼痛這些重要的感覺訊號,都經由神經組織傳送到大腦,讓我們能夠意識到環境的變化。痛覺是我們身體安全性的指標, 疼痛訊號可讓我們身體迴避危險的環境。目前已知人類的痛覺與熱覺訊號可經由同一個離子通道,TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) ,來傳遞;最明顯的例子就是我們吃辣椒時會感受到灼熱及疼痛。痛覺訊號傳導 (signal transduction) 的機制研究,可以應用於開發新型治療疼痛的藥物。

圖1.訊息傳導(signal transduction) : 神經細胞利用感應溫度變化的受體蛋白和離子通道,偵測環境變化及互通訊息。例如,感覺神經纖維存在表皮組織,透過神經元往大腦中樞傳遞痛覺的訊息。

訊息傳導過程起初,透過皮膚表面上存在各式各樣的受體(receptor)。當我們身體接觸到刺激,例如溫度、壓力或疼痛等,這些受體會與特定的信號分子結合來傳遞訊號──就像鑰匙必須插入特定的鑰匙孔才能將門打開。訊息分子活化感覺神經元(neuron)之後,特定種類的離子經過專屬的離子通道進出神經細胞。細胞膜兩側電位差先發生小幅改變、然後誘發下游鈉離子通道活化、激發動作電位(action potential), 再往大腦中樞傳遞訊息。經由大腦特定區塊的轉譯,我們便意識到體內或體外的環境變化。

圖2.香辛料作物(spice crops)刺激神經末梢,使TRP類離子通道開啓。痛覺刺激轉譯為細胞膜兩側的電位差,通過神經纖維傳入大腦;嗎啡和大麻間接激活鉀離子通道達止痛效果;酒精可以直接活化鉀離子通道或氯離子通道來抑制疼痛。

本實驗室使用辣椒素(capsaicin)刺激痛覺受體。因為辣椒素可以有效活化TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) 離子通道,令我們感覺熱及疼痛。在學理方面,我們從結構生物學角度試圖了解辣椒素的結合位點如何影響離子通道的開啓;我們透過鈣離子成像(Ca2+ imaging)方法,分析辣椒素刺激細胞後產生的反應變化。在應用方面,我們致力於發展選擇性抑制病理性疼痛的藥物,以取代全面阻斷痛覺的傳統麻醉藥品。利用人工合成的辣椒素衍生物,我們先在痛覺過度敏感的神經細胞內誘導TRPV1離子通道大量開啓,再施以能夠穿透通道的鈉離子通道阻斷劑(局部麻醉劑)。這個投藥方式,可以將局部麻醉劑選擇性地送入痛覺過敏的細胞來壓抑動作電位的產生。 我們希望這個方法可以達成專一性的壓抑病理性疼痛,但維持正常的痛覺的預期療效。

透過鈣離子成像 (Ca2+ imaging)方法,研究傳遞冷涼的薄荷醇受體 (TRPM8)被不同的驅動劑(agonist) 激活的情形...

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中樞神經系統訊息傳導(signal transduction)過程,是由神經元產生動作電位傳至神經末梢,再釋放神經傳導物質(neurotransmitters)活化下一個細胞表面的受體蛋白來傳訊。G蛋白耦合受體(G protein-coupled receptors),簡稱GPCR,是細胞表面的受體中重要的一大類。神經傳導物質可分為兩類: 第一類可以直接開啓離子通道;而當神經傳導物質需要先活化細胞表面的GPCR,透過GPCR刺激下游的酵素反應,最後才能開啓離子通道,則屬於第二類間接啓動離子通道方式。

GPCR在訊息傳導中扮演相當重要的角色。G protein由α、β及γ三個次單元組成。當Gα-protein被受體活化後,會活化下游其他的蛋白質以傳遞訊息;Gβγ-protein可直接活化鉀離子通道,Gα則活化其他的酵素,進行複雜交錯的訊息傳導過程。我們以GPCR為中心試圖找出間接型神經傳導機制中重要的下游反應物。我們人為地將GPCR及其下游訊息傳導所需的媒介蛋白轉殖到不能產生電位的細胞(即非神經元細胞)、激活GPCR、促使這些非神經元細胞產生下游訊號分子以重新呈現神經傳導物質活化離子通道的生理現象。簡而言之,我們藉異體重組方式,建構中樞神經系統內神經傳導物質訊息傳導的化學機制。

圖3.一般而言,神經傳導物質活化GPCR後,置換Gαβγ上的GDP為GTP以激活G-protein,造成Gα與Gβγ分離,而Gβγ活化鉀離子通道 (圖左)。RGS加速GTP水解為GDP,使Gα失去活性 (圖右)并與Gβγ再度結合;但實驗結果卻發現,RGS刺激Gβγ 啓動鉀離子通道(Link)。

實驗室主要研究方向:

  • A. TRP family中傳遞痛覺的TRPV1離子通道蛋白之結構及活化機制。
  • B. 神經傳導物質(neurotransmitters)透過G-蛋白耦合受體 (G protein-coupled receptors, GPCR)調控傳訊機制之研究。