介白素15(interleukin 15, IL-15)是一個廣泛表現且多功能的細胞激素。IL-15 與其專一性高親和 力受器 IL-15Rα,在細胞內質網中形成複合體後,被運至細胞表面。IL-15/IL-15Rα複合體與緊鄰的淋巴細胞表面的IL-15Rβγ結合,造成訊息傳遞。我們的研究興趣在探討不同組織IL-15的功能及其轉譯應用。
我們發現IL-15Rα表現於胸腺髓質區,第二型組織相容性複合物(MHC-II)高度表現的抗原呈現細胞上,包括樹狀細胞(dendritic cells)和胸腺髓質表皮細胞(medullary thymic epithelial cells)。胸腺抗原呈現細胞的IL-15 正向調控胸腺細胞的負選擇(thymocyte negative selection),參與剔除具自體免疫反應力的胸腺細胞。而胸腺表皮細胞的 IL-15 則負向調控自然第17型輔助性 T 細胞(natural TH17 cell)的恆定。將IL-15或 IL-15Rα基因剃除小鼠的CD4+ 胸腺細胞轉殖至缺少胸腺的裸鼠會誘導自體免疫性狀的發生。此外年老的Il15或Il15ra基因剃除小鼠會發展出一種類似薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)的遲發性自體免疫性狀。因此,胸腺IL-15在T細胞主導的自體免疫反應中,執行一個新層次的調控。此外,我們也發現胸腺表皮細胞的IL-15正向調控胸腺中非變性自然殺手T細胞(iNKT)的發育與功能。
缺血性中風會增加腦星形膠質細胞中IL-15量。體外實驗顯示IL-15保護星形膠質細胞免受氧葡萄糖剝奪引起的死亡。成年小鼠大腦缺血再灌流後,與野生型小鼠相比,Il15-/-小鼠的腦梗塞面積更小,活化的腦浸潤性NK,CD8+ T和CD4+ T細胞數量更少。而以抗體阻斷IL-15可減少野生型小鼠的腦梗塞面積,改善運動和自發活動並降低腦中NK,CD8+ T和CD4+ T細胞的功能。
NK細胞量或功能降低的人和小鼠顯示出昇高的癌症發病率和進展。被腫瘤細胞激活的NK細胞產生IFN-γ,這是驅動第1型免疫反應的關鍵因子,為有效的抗腫瘤免疫力所必須。然而,自體NK細胞過繼療法幾乎沒有臨床益處。我們假設NK細胞的異質性和腫瘤中的免疫抑制微環境是自體NK細胞療法療效有限的主要原因。我們建立了一種體外培養增殖具有抗腫瘤活性的NK細胞的方法。在腫瘤切除的癌症轉移小鼠模型中,我們發現自體NK細胞過繼療法可促進腫瘤切除的小鼠的存活。我們正在開發組合療法,以提高自體NK細胞療法的療效,並研究控制該療法成敗的機制。
Copyright © 2017 IMBCC. All rights reserved. |