類固醇荷爾蒙調節我們體內的糖分與鹽分,並影響我們性徵的表現,功能很廣泛。它們在體內的含量受到嚴密調控,過多或太少都引起病症。因此如何調控這些類固醇的合成,便成了重要課題。已知類固醇生合成基因如 Cyp11a1 被轉錄因子SF-1所活化,因此本實驗室利用不同的實驗題材來研究此基因的調控與其功能。
我們利用基因剔除鼠的技術,把 Cyp11a1 基因破壞。這樣的小鼠,無法自行製造類固醇荷爾蒙,一出生就死亡。用同樣技術破壞 Cyp11a1 基因的啟動子,產生的小鼠只能分泌少量類固醇,當壓力來時,沒有辦法像正常鼠一樣產生大量的類固醇來應對。因此這樣的小鼠可以用來研究人類對付壓力時的反應。我們也製造只在腸道或腦子缺乏類固醇的小鼠,以檢驗類固醇在腸道或腦子內的功能。
我們用斑馬魚作為研究發育的材料,破壞斑馬魚的基因表現,再查看斑馬魚哪些功能受到影響,就可以知道這些基因的功能。我們發現破壞斑馬魚cyp11a1基因會影響早期胚細胞的移動與發育。這是因為類固醇 pregnenolone 可以與細胞骨架中的微管 (microtubule) 結合,進而促進細胞移動。細胞的移動在胚胎發育、神經生長、與癌轉移都扮演重要角色。目前我們正研究不同構造的類固醇如何影響細胞移動,希望藉此了解類固醇對疾病的影響。
我們也想了解斑馬魚性腺發育的機制,與公母魚性別的決定。類固醇可以影響性腺的分化與性別的決定。母魚的性腺在受精後8-12天左右先開始成長變大,Dmrt1 與 gsdf 基因開始表現。而公魚的性腺要到三週之後才會開始分化發育。我們產製了許多螢光魚,可以在生殖細胞或體細胞發螢光,以方便觀察。也將破壞或過度表現不同的基因,看這些基因如何影響性腺的分化。
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