T 細胞耐容由T 細胞靜默和調節性T 細胞共同維持。我們發現deltex1 在免疫耐容全新的調節角色。過量表現deltex1 抑制T 細胞活化。我們也發現deltex1 是NFAT 轉錄活化的目標之一,在T 細胞靜默時deltex1 表現顯著增加。若將Dtx1 基因從小鼠剔除,T 細胞會高度活化,無法引發T 細胞靜默,小鼠會產生自體抗體,並有組織發炎。Deltex1 也直接結合到PKCθ 而促使PKCθ 蛋白分解,而維持了Cbl-b 蛋白穩定度。因此deltex1 是調控T 細胞耐容關鍵的成員。我們更進一步發現deltex1 在維持Foxp3 蛋白穩定度及調節性T 細胞抑制力的特殊角色,deltex1 與HIF-1α 作用而促使HIF-1α 分解。我們也發現另一個T 細胞耐容分子DAPK 特定抑制T 細胞抗原受體刺激NF-κB 活化,而拮抗T 細胞活化。Dapk 基因剔除使Th17 細胞大量分化, 小鼠產生自體免疫多發性硬發症。我們觀察到Th17 細胞分化時伴隨HIF-1α 所引發DAPK 蛋白分解。特我們正研究deltex1,DAPK,Foxp3 及 HIF-1α 的作用網路,並分析這些蛋白穩定性如何調控T 細胞耐容及T 細胞過度活化。我們也以類似方法研究XIAP 如何經由特定蛋白泛素化而活化 NF-κB。
我們意外找到幾個發炎小體完全活化必需的分子。缺少PML 或c-FLIP 會降低procaspase-1 的切割活化。我們進一步發現PML 是NLRP3 發炎小體組合所必需, 但不參與AIM2 發炎小體形成。c-FLIP 則為NLRP3 發炎小體和AIM2 發炎小體活化所必需。我們的發現展示PML 及c-FLIP 可作為治療發炎小體過度活化引發疾病的新標靶。
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