轉移性癌症的免疫療法

我們的興趣是開發能有效治療轉移性癌症的免疫療法，並研究其療效的機制。我們使用具有染色體不穩定性及自發轉移性的EO771 乳癌模型，研究自體自然殺手（NK）細胞療法、環磷酰胺 (CTX) 化療及其組合。

自體 NK 細胞療法透過活化轉移性肺部中的常規樹突細胞來增強抗腫瘤 T 細胞反應

我們用介白素 15 (IL-15) 和 IL-12 在體外培養NK 細胞，並在切除原發腫瘤和引流淋巴結 後將這些NK 細胞注射到已有肺轉移的小鼠體內，以模擬手術患者遠端部位的癌症復發。我們發現自體 NK 細胞療法可促進轉移負擔較低的腫瘤切除小鼠的長期生存，並誘導產生具保護性之腫瘤特異性 T 細胞記憶。此外，注射NK 細胞增強了轉移性肺部中的 1 型和 2 型常規樹突狀細胞 (cDC1 和 cDC2)、Foxp3-CD4+ T 細胞和類幹細胞 (SCL) CD8+ T 細胞的活化，而NK 細胞的 IFN-γ 對此有顯著貢獻。這些結果建議注射的 NK 細胞和體內 cDC 之間直接相互作用以增強 T 細胞活化。我們也對六名晚期癌症患者進行了由研究者發起的自體 NK 細胞療法臨床試驗，並觀察到 NK 細胞療法是安全的並且顯示出有效的跡象。這些結果指出自體 NK 細胞療法透過活化轉移部位的 cDC-T 細胞軸，可有效治療已建立的低負擔轉移癌症。

自體 NK 細胞療法增強轉移性肺腫瘤抗腫瘤 T 細胞反應的模型。 過繼轉移的自體 NK 細胞進入轉移性肺組織並直接與 cDC 相互作用，促進 cDC1 和 cDC 2 的活化以及隨後 CD4+ 和 CD8+ T 細胞的活化。肺組織中活化的 cDC 的增加可能導致 dLN 中遷移的 cDC 的增加，從而導致 dLN 中歸巢至肺組織的啟動 T 細胞的增加。轉移的 NK 細胞的 IFN-γ 對轉移性肺部中的 cDC 和 T 細胞的活化有顯著貢獻。

CTX 有效治療晚期乳癌需要宿主髓系細胞中的 GAS 和 STING

我們發現 CTX 療法可促進高負擔轉移性 EO771 乳癌小鼠的長期存活。鑑於CTX造成腫瘤細胞DNA損傷並增加全身第一型干擾素（IFN-I），我們研究宿主cGAS和STING在CTX體內抗腫瘤作用中的角色。我們發現 CTX 療法的有效性需要 CD8+ T 細胞和骨髓衍生細胞的 cGAS及STING。此外，cDC1 和 LysM+ 細胞的 STING 以及非 cDC1 髓系細胞的 IFN-I 反應對於 CTX 療效至關重要。我們也發現，在 CTX 治療下，骨髓衍生細胞的 cGAS 和 STING正向調節腫瘤內之Exhausted和 SCL CD8+ T 細胞群，而後者僅受 cGAS 的影響。我們的研究結果闡明了依賴 CD8+ T 細胞的CTX抗腫瘤機制關鍵涉及宿主髓系細胞中的 cGAS-STING-IFN-I 軸、IFN-I 反應和 STING-independent cGAS 功能。這些發現指出，在治療晚期實體瘤時可使用 CTX 來克服腫瘤細胞因應對染色體不穩定性引起的內在 cGAS-STING 的慢性活化而無法產生 IFN-I 的問題。

CTX 療法透過活化宿主髓系細胞中的 cGAS 和 STING 發揮 CD8+ T 細胞抗腫瘤作用的模型。 CTX 的活性代謝物透過 dsDNA 交聯誘導增殖腫瘤細胞的免疫原性死亡。從死亡腫瘤細胞中釋放的 dsDNA 有效地靶向 APC 並觸發 cGAS–STING–IFN-I 路徑。 cDC1 和巨噬細胞的 STING 以及某些 LysM+ 或/和 CD11c+ 非 cDC1 髓系細胞的 IFN-I 反應對於 CTX 療效至關重要。在CTX治療條件下，骨髓衍生細胞的cGAS和STING透過抑制CD8+ TEX細胞群水平和PD-1hiCD8+ T細胞的Lag-3和Tim-3來促進腫瘤中的CD8+ T細胞反應，而骨髓衍生細胞的cGAS在不依賴STING的狀況下維持CD8+TSCL細胞群水平。

我們也進一步發現，與單一療法相比，CTX 化療與自體 NK 細胞療法相結合可顯著提高治療高腫瘤負擔轉移性 EO771 乳癌的長期存活率。這些研究結果建議使用CTX及自體 NK 細胞組合療法治療晚期癌症的可能性。

• Education
• Achievements & Honors
• Selected publications
• Lab members

• PDF, 1991, Dept. Mol. & Cell Biol. UC-Berkeley, USA
• PDF, 1987-1990, Ctr. Cancer Res. M.I.T., USA
• Ph.D., 1986, Dept. Biol. Sci. Illinois State Univ., USA
• BS, 1980, Dept. Nutri. & Food Sci. Fu-Jen Catholic Univ.

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