研究中樞神經系統（Central Nervous System，CNS）的發育及退化過程是生命科學領域裡最具挑戰的一門顯學。胚胎神經幹細胞在CNS發育過程中，可藉由時間及空間上的多層次調控，逐步調整並限制神經幹細胞的發育潛能，以確定其最後分化成特定的神經元(Neuron)或膠質細胞(Ogliocyte)。相對地，CNS也發展出一套精細的分子機制來確保其數以兆計的神經元或膠質細胞能彼此正常的溝通及連結。例如，當您在閱讀此研究方向的同時，就有數以千億個神經元及數兆個膠質細胞，正在您大腦中協調整合每一個文字，然後將這些文字拼裝成有意義的段落，再將這些資訊存放到適當的腦部區塊。在這個極度複雜卻又有條不紊的神經元基因調控過程中，任何一小步出差錯，都會造成神經細胞的網路連結出現瑕疵或產生病變。
近年來的研究顯示，非編碼核糖核酸（non-coding RNA，ncRNA）及其修飾 (RNA modifications)在神經發育，老化及退化性疾病的過程中，可能扮演極重要的角色。人類完整轉錄體（transcriptome）裡至少含有超過一半以上的ncRNAs。除此之外，在人類完整轉錄體中，有一定比例的RNA上有化學修飾。有趣的是，到目前為止，只有極少數的ncRNA及RNA modifications被鑑定出來會參與神經發育，老化及退化性疾病的調控。這可能是基於三個主要限制：1）ncRNA的主要功能可能在於微調或輔助轉錄分子的基因調控，所以當ncRNA的功能受到干擾時，或許不會立即造成胚胎神經發育巨變，而是造成細微基因調控上的缺陷，而這些缺陷可能在特定情況或老化時才顯現出來；2）科學家在實驗室裡尚無法大量地取得特定的活體神經元做巨型生化分析和分生研究; 3) 偵測RNA modifications的技術及作用的酵素尚未完整。基於上述原因，ncRNA和RNA modifications在神經系統發育，老化及退化的角色，仍處於混沌不明的狀況。
在CNS裡，脊髓（spinal cord）發育正是用來研究ncRNA分子機制的理想模式。因為腹側脊髓（ventral spinal cord）的神經元在發育過程中，不論是時間上或空間上的轉錄程式，都有明顯的分隔界定（boundary）。以空間的轉錄程式而言，腹側脊髓藉由外在訊號Sonic Hedgehog（Shh）的引導，神經幹細胞會根據Shh濃度高低而演繹出五種不同的神經元前驅細胞，其中也包含運動神經元前驅細胞（motor neuron progenitors，pMNs）。同時，運動神經元在視網酸（retinoic acid，RA）及纖維母細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）的引導下，也會合成不同的轉錄因子，並進一步分化成超過五十種的亞型（subtype）。利用RA及Shh的特性，我們已能夠在培養皿裡將小鼠胚胎幹細胞（embryonic stem cell，ES cell）誘導成取之不盡、用之不竭的運動神經元。因此，藉由胚胎幹細胞分化的技術輔以基因改造小鼠模式動物，我們實驗室致力於研究ncRNA及RNA modifications在神經系統發育，老化及退化性疾病的角色。除此之外，我們希望藉此可以建立更完整的技術來駕馭胚胎幹細胞分化成各種特定的運動神經元亞型（motor neuron subtype），來進一步了解為何在老化和神經退化性疾病中，只有特定神經元亞型受到影響。近幾年來單細胞ＲＮＡ定序(Single-cell RNA-Seq)，空間轉錄體(Spatial Transcriptomics)及單細胞多體學(Single-cell multiomics)為生命科學界帶來革命性的影響，我們實驗室也使用這些技術來研究ncRNA及RNA modifications在神經系統發育，老化及退化性疾病的角色。
我們目前的研究著重於以下三個方面:
- ncRNA 和 RNA modification在脊髓發育，老化和神經退化性疾病中的角色
- ncRNA 和 RNA modification如何確立運動神經元的分化過程及亞型的建立
- 利用胚胎幹細胞及誘導性多潛能幹細胞（Induced pluripotent stem cells，iPS cells）分化技術及單細胞多體學來研究運動神經元退化性疾病的致病機轉，如「脊髓性肌肉萎縮症」（spinal muscular atrophy）及「肌萎縮性側索硬化症」（amyotrophic lateral sclerosis）等。
歡迎有志於研究幹細胞或神經發育，老化，疾病的新血，以及對於RNA或單細胞多體學有莫名執著的熱血青年們一起加入我們的研究團隊!